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2016 ASH会议上的两条消息

来源:博生吉 博林     mg线上娱乐4371:2016-12-13    浏览量:8586

抗 CD22-CAR-T 细胞挽救性治疗在儿童 B-ALL 上取得成功

    正在圣地亚哥召开的 2016 年美国血液病协会(ASH)会议上,美国 NCI(国立癌症研究所)的 Terry J. Fry 博士报道了他们的靶向 CD22 抗原的 CAR-T 细胞治疗结果。抗 CD22-CAR-T 细胞治疗在针对复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年轻患者中,获得了 80% 的完全缓解(CR)率,其中许多患者是先前接受抗 CD19-CAR-T 细胞治疗后复发的患者。根据会议上报道的 3 个案例,3 名 CR 患者一直处于缓解之中,时间已经分别长达 3 个月、6 个月、和 1 年以上。

    Fry 博士指出这是第一个成功的挽救性 CAR-T 细胞治疗 CD19 阴性 B-ALL 的成功报道。初步的研究结果表明,与 CD19-CAR-T 相当剂量的 CD22-CAR-T 治疗可以获得类似的 CR 率。Fry 博士提到:已经获得成功的 CD19-CAR-T 细胞治疗策略的局限性之一在于 CD19 分子的丢失,这种情形已经在很多接受治疗的患者中发生了。而 CD22 显然是一个良好的替代靶点。

    Fry 博士团队的临床 I 期剂量爬坡研究,主要是为了验证 CD22-CAR-T 细胞治疗患有复发性/难治性 CD22 阳性的血液恶性肿瘤的安全性和疗效。Fry 在 ASH 会议中报道的临床结果来自 16 名 ALL 患者。中位年龄为 19.5 岁(范围:7-30),其中 56%(N=9)的患者是男性。这些临床试验的患者中,所有患者都接受过造血干细胞移植、69%(N=11)的患者接受过抗 CD19-CAR-T 细胞治疗、31%(N=5)患者接受过 CD3/CD19 双特异抗体 blinatumomab(Blincyto)的治疗。 其中,56% 的患者(N=9)为 CD19 阴性或者表达降低、75%(N=12)的患者在入组时具有 ≥M2 骨髓受累,19%(N=3)的患者患有髓外病变。但该临床试验将 CNS3 的患者从招募中排除了。

    所有患者在回输前第 4 天至 2 天接受预处理,每天 25mg/m 2 氟达拉滨治疗 3 天,每日 900mg/m 2 环磷酰胺治疗 1 天。CAR-T 阳性的 T 细胞回输剂量分为 3 个剂量水平:3×10e5/kg(6 个患者)、1×10e6/kg(8 个患者)、和 3×10e6/kg(2 个患者)。1×10e6/kg 是 Fry 博士团队在 CD19-CAR-T 治疗中最常用的剂量。在 2 个较高剂量水平治疗的 10 个患者中的 8 个达到 CR,包括 1x10e6/kg 剂量的 7 个患者(88%)和 3x10e6 剂量的 1 个患者(50%)。只有 1 名患者(17%)以 3×10e5 剂量达到 CR。所以剂量水平跟疗效应该有相关性。

    Fry 博士的临床试验中出现 5 例复发案例,1 例伴有 CAR-T 细胞丢失,4 例伴有 CD22 表达改变。在后者中,3 个位点密度降低,1 个具有抗原损失。在最低剂量水平,出现了 3 级腹泻的剂量限制性毒性(DLT)。在接受最高剂量水平的患者中,有 1 名患者出现 4 级缺氧的 DLT,需要类固醇干预。在接受中等剂量 1×10e6/kg 的初始患者中,没有出现 DLT。然而,在接受该剂量患者的扩展群中,有 1 例患者由于细胞因子释放综合征(CRS)消退后发生的败血症而死亡。 Fry 博士说,到目前为止研究中的所有 CRS 发生案例中最高为2级。

    展望未来,Fry 博士对在疾病进展早期就使用抗 CD22 治疗感到乐观,包括进一步发展双特异性和多特异性 CAR-T 细胞的机会。不过 Fry 博士也指出,CD22-CAR-T 细胞可能不是较好的挽救性治疗策略,将 CD22-CAR-T 整合进 CD19-CAR-T 治疗中可能更有意义。

 

JUNO 和诺华 CAR-T 再传捷报

    从圣地亚哥 ASH 会议传来的消息显示,JUNO 企业的 JCAR014 和诺华的 CTL019 临床试验结果表现靓丽,为 CAR-T 领域再传佳绩。

    首先看一下 JUNO 企业的临床实验结果。JCAR014 对前期经过大剂量 ibrutinib(来自 AbbVie企业)治疗失败的 CLL 进行治疗后,获得令人鼓舞的治疗效果。24 位接受治疗的患者,前期经历了 5 次一/二线治疗,其中包括 ibrutinib,所有的患者均最终治疗失败。有 3 名患者接受异基因干细胞移植后复发。所有患者在回输 JCAR014 之前均进行了淋巴细胞预清除。

    88%(N=15/17)的有效性评价患者达到流式评估水平的骨髓完全缓解(CR),50%(N=7/14)的患者没有可被检测到的病变残留,而且这 7 名患者到随访时仍然存活,处于 PFS 状态(3-26 个月)。

    8% 的患者(N=2/24)出现 3 级(严重)到 5 级(致死)CRS,25% 患者(N=6/24)出现 3-5 级神经毒性。较常见的不良事件包括:发热性中性粒细胞减少(75%)、CRS(29%)、发热(17%)、肺部感染(13%)、脑病(13%)和低血压(13%)。有 1 名患者出现因发生 CRS 和脑水肿而导致的治疗相关死亡。

    JCAR014 是 JUNO 企业的 CD19-CAR-T 项目中的一个,这个产品与 Celgene 共同开发。JCAR014 将于 2017 年上半年开展与 ibrutinib 联合治疗 CLL 的临床试验。这次报道的试验结果,将会对 JUNO 的旗舰产品 JCAR017 应用于 CLL 提供强有力的支撑。

    诺华企业也表现突出。它的 CTL019 的临床 2 期试验 -ELIANA,获得了针对儿童和年轻人难治/复发 B-ALL 的 82% 的完全缓解率(N=41/50)。这项临床试验的研究终点是治疗后第 6 个月时的总缓解率(包括:CR、以及回输 CTL019 之后 3 个月不完全的血细胞计数恢复下的 CR)。在 41 个 CR 患者中,均未检测到 MRD(微小残留)。60% 的患者维持缓解超过 6 个月。

    接受 CTL019 的患者中,48% 的患者(N=24/50)出现了 3(严重)到 4 级(生命威胁)的 CRS,但没有出现治疗相关死亡。15% 的患者出现了 3 级神经毒性,包括脑病和臆想症。

    诺华计划在 2017 年初在美国提交生物制品许可证申请(BLA),随后在欧洲一段进行营销申请。

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